La aparición mundial de bacterias resistentes a múltiples fármacos está planteando una amenaza creciente para la salud humana y la medicina. “A pesar de los grandes esfuerzos de los investigadores académicos y las compañías farmacéuticas, ha resultado muy difícil identificar nuevos objetivos bacterianos efectivos para el descubrimiento de antibióticos”, dice John A. Robinson, del Departamento de Química de UZH. “Uno de los principales desafíos es identificar nuevos mecanismos de acción de antibióticos contra bacterias gramnegativas peligrosas”. Este grupo de bacterias incluye una serie de patógenos peligrosos, como Pseudomonas aeruginosa, que causa infecciones pulmonares potencialmente mortales y cepas patógenas de Escherichia coli.

Eliminación del escudo protector exterior

Un equipo interdisciplinario de químicos y biólogos de UZH y ETH Zurich ahora descubrió cómo el tanatin, un antibiótico producido naturalmente por el espinoso soldado Podisus maculiventris, se dirige a las bacterias gramnegativas. El antibiótico del insecto evita que se forme la membrana externa de la bacteria, un mecanismo sin precedentes en un antibiótico. Todas las bacterias gramnegativas tienen una membrana celular doble, con la membrana externa que desempeña una función defensiva importante y ayuda a las bacterias a bloquear la entrada de moléculas potencialmente tóxicas en la célula. El exterior de esta membrana está formado por una capa protectora de sustancias complejas similares a la grasa llamadas lipopolisacáridos (LPS), sin las cuales la bacteria no podría sobrevivir.

Centrándose en las interacciones proteína-proteína

Usando métodos de vanguardia, los investigadores de Zurich lograron demostrar que la tanatina interrumpe el transporte de moléculas de LPS a la membrana externa. La vía de transporte consiste en una superestructura de siete proteínas diferentes que se ensamblan para formar un puente desde la membrana interna a través del espacio periplásmico hasta la membrana externa. Las moléculas de LPS cruzan este puente hacia la superficie de la célula, donde forman parte de la estructura de la membrana externa. Thanatin es capaz de bloquear las interacciones proteína-proteína que se necesitan para formar el puente. Como resultado, se evita que las moléculas de LPS alcancen su destino y se inhibe la biogénesis de toda la membrana externa , lo que es fatal para las bacterias .

Nuevos posibles candidatos clínicos

“Este es un mecanismo de acción sin precedentes para un antibiótico e inmediatamente sugiere formas de desarrollar nuevas moléculas como antibióticos dirigidos a patógenos peligrosos”, explica Robinson. “Este hallazgo nos muestra una manera de desarrollar sustancias que inhiben específicamente las interacciones proteína-proteína en las células bacterianas”.

Este nuevo mecanismo ya está siendo utilizado por un socio de la industria, Polyphor AG en Allschwil cerca de Basilea, para desarrollar nuevos posibles candidatos clínicos. La compañía tiene un historial probado de éxito en esta área y recientemente también ha desarrollado el antibiótico murepavadad en cooperación con UZH. Murepavadin se encuentra actualmente en pruebas clínicas de fase III en pacientes con infecciones pulmonares potencialmente mortales causadas por Pseudomonas aeruginosa. “Otro nuevo antibiótico dirigido a otros patógenos gramnegativos sería una adición muy bienvenida a los nuevos medicamentos que se necesitan con urgencia para una terapia antibacteriana efectiva”, dice Robinson.